第一章 绪论 1
1.1 生物分子的结构 1
1.2 生物分子结构描述 1
1.2.1 一级结构 2
1.2.2 二级结构 2
1.2.3 三级结构 3
1.2.4 四级结构 3
1.3 生物分子结构检测方法 4
1.4 蛋白质结构数据库 5
1.4.1 PDB 数据 6
1.4.2 PDB 的使用方法 6
1.5 生物大分子结构相关的计算 7
1.5.1 结构预测 7
1.5.2 药物分子对接及筛选 9
1.5.3 结构的计算模拟 10
1.5.4 蛋白质设计 10
参考文献 11

第二章 分子动力学模拟基本原理 12
2.1 引言 12
2.2 生物体系中的相互作用 13
2.2.1 疏水作用 13
2.2.2 氢键 13
2.2.3 静电相互作用 14
2.2.4 范德瓦耳斯相互作用 15
2.3 分子力场与势函数 15
2.3.1 分子间相互作用的势函数 16
2.3.2 分子力学力场的特点 17
2.3.3 键的伸缩振动能 17
2.3.4 键的弯曲振动能 18
2.3.5 二面角能 18
2.3.6 长程作用能 19
2.3.7 力场参数的获取 20
2.3.8 常用分子力场 21
2.3.9 水分子力场 23
2.3.10 小分子通用力场 25
2.4 分子体系运动方程及求解 25
2.4.1 分子体系的运动方程 26
2.4.2 leap-frog 算法 27
2.4.3 Verlet 算法 27
2.5 温度和压力控制 28
2.5.1 温度控制目的 28
2.5.2 Berendsen 控温方法 29
2.5.3 Nosé-Hoover 控温方法 30
2.5.4 Berendsen 控压方法 31
2.5.5 Parrinello-Rahman 压力控制 31
2.6 体系的边界 32
2.6.1 边界处理 32
2.6.2 周期性边界条件 32
2.7 长程力的计算 33
2.7.1 截断方法 34
2.7.2 Ewald 求和 35
2.8 分子动力学中的热力学 36
2.8.1 热力学系综 36
2.8.2 热力学采样 38
2.8.3 各态历经假设 38
2.8.4 体系自由能估计 39
参考文献 39

第三章 分子模拟常用软件及运行方案 41
3.1 引言 41
3.2 分子动力学模拟基本流程 42
3.2.1 确定研究体系和目标 42
3.2.2 准备模拟体系 43
3.2.3 选择力场 44
3.2.4 设置模拟参数 45
3.2.5 分子动力学模拟的实施 46
3.2.6 模拟结果的分析 47
3.2.7 结果验证和解释 48
3.2.8 优化和重复模拟 49
3.3 生物体系中分子模拟运行方案 50
3.3.1 能量最小化 50
3.3.2 升温平衡 52
3.3.3 等压平衡 53
3.3.4 细胞膜体系的模拟 53
3.3.5 常用的分析方法 54
3.4 分子动力学模拟软件 GROMACS 56
3.4.1 GROMACS 蛋白质预处理 57
3.4.2 能量最小化 59
3.4.3 平衡过程运行流程 60
3.4.4 分子动力学模拟及结果分析 62
3.5 分子动力学模拟软件 AMBER 64
3.5.1 蛋白质结构预处理 65
3.5.2 能量最小化 66
3.5.3 平衡模拟 67
3.5.4 分子动力学模拟 67
参考文献 68

第四章 自由能模拟 70
4.1 引言 70
4.1.1 增强采样方法 70
4.1.2 常见的增强采样方法 71
4.2 反应坐标 72
4.2.1 反应坐标定义 72
4.2.2 基于 CV 的自由能采样 73
4.2.3 热力学积分 73
4.3 自适应偏置力方法 74
4.4 伞形采样方法 74
4.4.1 非玻尔兹曼采样 74
4.4.2 伞形采样原理 75
4.4.3 加权直方图分析法 76
4.4.4 伞形采样的实施步骤 77
4.5 元动力学方法 77
4.5.1 元动力学原理 77
4.5.2 元动力学方法流程 79
4.5.3 元动力学模拟优势 79
4.6 改进型元动力学方法 79
4.6.1 温和元动力学方法 80
4.6.2 偏置交换元动力学 80
4.6.3 路径元动力学 81
4.6.4 漏斗元动力学 81
4.7 牵引分子动力学模拟方法 82
4.8 副本交换方法 83
4.8.1 温度副本交换方法 83
4.8.2 溶质退火副本交换 84
4.8.3 哈密顿交换副本 85
4.9 加速动力学 85
4.10 深度学习与计算模拟 86
4.10.1 机器学习用于反应坐标的生成 86
4.10.2 机器学习用于构象采样 88
4.10.3 机器学习用于数据分析 90
4.10.4 机器学习用于分子力场构建 91
参考文献 92

第五章 分子模拟在生物体系中的应用 93
5.1 蛋白质稳定性分析 93
5.2 配体-蛋白质相互作用的计算模拟 95
5.3 动态蛋白的计算模拟 96
5.4 膜蛋白的计算模拟 97
5.5 粗粒化计算模拟 100
5.5.1 粗粒化模型的构建 100
5.5.2 应用举例 101
参考文献 103

第六章 蛋白质计算设计 104
6.1 引言 104
6.2 蛋白质设计发展历程 105
6.3 蛋白质理性设计 106
6.3.1 基本概念 106
6.3.2 方法原理 106
6.4 蛋白质定向进化 107
6.4.1 定向进化方法介绍 107
6.4.2 应用举例 108
6.5 蛋白质从头设计 109
6.5.1 基于序列的蛋白质设计 109
6.5.2 基于结构的蛋白质设计 111
参考文献 113

第七章 人工智能蛋白质设计 114
7.1 引言 114
7.2 人工智能发展历史 115
7.2.1 神经网络与深度学习 117
7.2.2 卷积神经网络 119
7.2.3 循环神经网络 122
7.2.4 图神经网络 124
7.2.5 生成对抗网络 125
7.2.6 注意力机制 128
7.2.7 扩散模型 130
7.3 生成模型用于蛋白质设计的方法 132
7.4 扩散模型用于蛋白质设计的方法 133
7.4.1 基于氨基酸框架的扩散模型 133
7.4.2 基于坐标的扩散模型 135
7.4.3 基于序列的扩散模型 137
7.4.4 基于二面角的扩散模型 138
7.4.5 基于隐空间的扩散模型 140
参考文献 141

第八章 功能蛋白质设计 142
8.1 蛋白质结合剂设计 142
8.2 蛋白质酶的设计 143
8.3 抗体设计 145
8.4 纳米孔道的设计 146
8.4.1 纳米孔的常见应用领域 146
8.4.2 跨膜β-桶纳米孔设计实例 147
8.5 配体结合蛋白设计 149
8.6 膜蛋白设计 150
8.7 设计传感器和执行器 152
参考文献 154